Противоречия эстетической медицины. 4. Загадка целлюлита
И. Кругликов, доктор физико-математических наук, «Веллкомет ГмбХ», Германия
ЭСТЕТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, том XII, №4, 2013
1 ВВЕДЕНИЕ
Целлюлит представляет собой косметическую проблему, с которой сталкиваются, как известно, более 85% всех женщин в возрасте старше 20 лет и которая чаще всего затрагивает нижние конечности, в частности ягодично-бедренную область, и живот. Возможности лечения все еще остаются очень ограниченными, а его результаты относятся, как правило, к кратковременным эффектам.
Основная причина этого заключается в том, что патологическая физиология целлюлита все еще остается невыясненной, хотя за последние годы на эту тему было опубликовано множество статей. В соответствии с различными гипотезами целлюлит получил множество зачастую противоречивых названий, которые, по мнению их авторов, должны были отражать его патологическую физиологию, в их числе: узелковый липосклероз, эдематозная панникулопатия, фибросклеротическая панникулопатия, гиноидная липодистрофия, дерматомиолипосклероз и др.
В патофизиологии целлюлита весьма спорным моментом остается роль соединительной ткани. С одной стороны, сегодня практически нет сомнений в том, что коллаген играет важную роль в формировании целлюлита, с другой – его роль описывается весьма противоречиво.
Некоторые гипотезы исходят из того, что коллагеновые структуры в жировой ткани ослабляются из-за повышенной активности матриксных металлопротеиназ (MMP), ответственных за распад коллагена, и оттого оказываются не способны противостоять давлению жировых трабекул. Отсюда можно было бы сделать вывод о необходимости последовательного уменьшения распада коллагена (за счет ингибирования матриксных металлопротеиназ) для усиления коллагеновой структуры.
Другие гипотезы исходят из того, что септы при целлюлите сильно натянуты, поскольку выполняют сразу две основные задачи – уплотняют адипоциты и обеспечивают структурную поддержку кожи. С возрастом септы становятся все более фиброзированными, из-за чего повышается натяжение кожи, что и приводит к образованию типичных для целлюлита компартментарных структур. Если принять это за основу, логическим выходом из ситуации было бы прицельное расщепление фиброзных структур соединительной ткани, что можно было бы реализовать стимуляцией матриксных металлопротеиназ, то есть проводить лечение, абсолютно противоположное тому, которое требуется, исходя из гипотезы об ослаблении коллагеновых структур.
Логическое обоснование патологической физиологии целлюлита крайне необходимо прежде всего для разработки научно обоснованной и эффективной стратегии его лечения [1]. Теория должна позволить ответить на следующие основные вопросы.
Почему при целлюлите у женщин чаще всего поражаются ягодично-бедренная и брюшная области?
Почему существуют различные стадии целлюлита, которые в тяжелых случаях могут привести к воспалительному заболеванию (панникулиту)?
Почему целлюлит в большей или меньшей степени реагирует на самые разные методы лечения, такие, как использование тепла, вакуумный массаж, эластокомпрессия, ультразвук, радиочастотный ток, свет и др.? В чем заключается неспецифичность этих методов?
Почему результаты лечения имеют кратковременный характер, и почему часто наблюдается развитие терапевтической резистентности при применении последовательности выбранных для лечения процедур?
Почему существуют значительные различия в возникновении целлюлита между представителями монголоидной (азиатской) и европеоидной (кавказской) рас?
В настоящей статье описывается новая патологическая физиология целлюлита, которая может дать ответы на вышеуказанные вопросы.
2 ФИБРОЗИРОВАНИЕ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Два важных открытия последних лет показывают, что роль коллагена в состоянии жировой ткани была в значительной степени недооценена. Было выяснено, что:
внеклеточный матрикс (Еxtraсellulаr Matrix, ECM) жировой ткани начинает изменять свою структуру с фибриллярной на ламинарную, как только адипоциты за счет аккумулирования триглицеридов переходят в фазу «экспансии» [2]. При этом возникает не только новая структура жировой ткани, но и изменяется процентное соотношение разных типов коллагеновых волокон, входящих в ее состав;
в гипертрофированной жировой ткани развивается «адипозный» фиброз, который является признаком метаболических изменений в адипоцитах [3, 4].
Фиброз – специфический процесс, протекающий в гипертрофированной жировой ткани [4], по-видимому, играет важную роль не только в развитии ожирения, но и в формировании целлюлита. Фиброз может по-разному выражаться в различных типах жировой ткани, и это, вероятно, связано с процентным соотношением в них коллагеновых волокон разных типов. Наиболее важными типами коллагена в жировой ткани являются I, III, IV, V и VI. Коллагены этих типов имеют неодинаковую структуру: коллагены I, III и V типов по своей структуре относятся к фибриллярным, IV – к ламинарным (сетеобразующим), а VI – к микрофибриллярным (нитевидным). Все эти коллагены участвуют в фиброзе жировой ткани.
Коллагеновые волокна в гипертрофированной подкожной жировой ткани представлены в большом количестве и организованы в плотные пучки [3]. Эти фибриллярные структуры, которые, как предполагается, в основном состоят из коллагенов I и III типов, пронизывают жировую ткань в разных направлениях и стягивают ее. По мере развития фиброза они могут настолько разрастаться, что в итоге в ткани образуются «островковые структуры». Чем больше эти структуры, тем большее натяжение они создают в жировой ткани. Весь этот процесс может рассматриваться как локальное рубцевание жировой ткани, хотя гистологически фиброзные структуры в жировой и рубцовой ткани могут существенно различаться. Сходство между рубцовой тканью и фиброзированной жировой тканью наводит на вопрос о том, могут ли при целлюлите и рубцах назначаться похожие методы лечения (например, использование коллагеназы, эластокомпрессия и др.). Эта возможность будет проанализирована ниже в настоящей статье.
Иную роль в жировой ткани играют коллагены IV (базальная мембрана вокруг адипоцитов, или так называемая basal lamina) и VI (микрофибриллы внеклеточного матрикса) типов. Оба они относятся к нефибриллярным коллагенам и могут между собой переплетаться [2]. Коллаген VI типа в больших количествах встречается в разных видах жировой ткани, причем его содержание заметно возрастает с увеличением индекса массы тела (ИМТ) [5, 6], к тому же он обладает свойством интенсивно связывать гиалуроновую кислоту [7]. Коллагены IV и VI типов вместе образуют структуры, которые окружают адипоциты, и создают перицеллюлярный фиброз.
Фибриллярные структуры в классическом описании часто называют септами, и именно на них обычно возлагается ответственность за внешний вид кожи при целлюлите. Однако существует несколько важных моментов, которые говорят против такой простой интерпретации. Во-первых, расстояние между септами в нормальной жировой ткани лежит в пределах 1 мм, что, как мы понимаем, намного меньше расстояния между типичными втяжениями на поверхности кожи при целлюлите. Во-вторых, устойчивость септ к разрывам составляет примерно 40 мДж/м2, что существенно ниже, чем у структур перицеллюлярного фиброза, где она достигает почти 1,8 кДж/м2 [8, 9]. Другими словами, механические свойства жировой ткани и прежде всего ее внутренняя стабильность зависят от наличия перицеллюлярного фиброза. В-третьих, чисто механически жировая ткань представляет собой антитиксотропный материал, т.е. долговременное приложение механических сил приведет скорее к ее затвердению, чем к размягчению [10]. Это вытекает не из физических свойств триглицеридов, а из несущих свойств перицеллюлярных фиброзных структур. Все это смещает акцент при анализе механических свойств и процессов, происходящих в жировой ткани с фибриллярного фиброза на перицеллюлярный.
Хотя совокупный объем фиброзированной подкожной жировой ткани у людей с нормальным и повышенным ИМТ находится на одинаковом уровне [3], доля тканей, претерпевших перицеллюлярный фиброз, отчетливо увеличивается по мере роста ИМТ, что подчеркивает его роль в различных патологических процессах в жировой ткани. Если перицеллюлярный фиброз играет важную роль также и в патологической физиологии целлюлита, то это может объяснить, почему у людей с избыточной массой тела внешние проявления целлюлита наблюдаются чаще, чем у людей с нормальным ИМТ.
Неожиданно было установлено, что в жировой ткани нокаутных мышей, не способных производить коллаген VI типа, развиваются значительно большие по размеру адипоциты. Одновременно такие мыши отчетливо демонстрируют признаки лучшего метаболизма жировой ткани [4]. Это довольно странно, поскольку до сих пор предполагалось, что ухудшение метаболизма жировой ткани должно быть связано скорее с большими, чем с меньшими по размеру адипоцитами. Оказалось также, что отсутствие коллагена VI типа сказывается не только на размерах адипоцитов; внеклеточная среда такой жировой ткани была значительно менее «сжата», а ткань в целом не так сильно подвержена механическому стрессу, как у обычных мышей. Последнее сегодня все больше связывают с развитием хронического воспаления и последующей инсулинорезистентностью.
Возможным объяснением данного феномена может быть то, что прогрессивное аккумулирование триглицеридов в адипоцитах ведет к возрастающему внутреннему давлению на их клеточные мембраны, что после достижения некоторых критических значений может привести к их разрыву и, следовательно, к апоптозу адипоцитов. Единственная возможность противодействовать этому заключается в образовании ригидной внеклеточной среды, которая по мере роста адипоцитов увеличивает свою жесткость и таким образом противодействует внутреннему давлению на их мембраны. Это возможно лишь в том случае, если концентрация коллагена в жировой ткани растет вместе с увеличением размера адипоцитов. Подобный механизм ограничивает дальнейшую экспансию жировых клеток, однако приводит к локальному развитию больших механических сил. По всей видимости, в отсутствие в жировой ткани коллагена VI типа ничего этого не происходит [4].
В нормальных условиях синтез и распад коллагена находятся в равновесии. Существенную роль в сохранении этого равновесия играют и сами адипоциты. Все выглядит таким образом, как будто зрелые адипоциты постоянно используют большую часть произведенной ими энергии для поддержания внеклеточного матрикса, тем самым создавая условия для сдерживания собственного роста. Натяжение, производимое коллагеном пространственно гетерогенно, поскольку вблизи гипертрофированных адипоцитов механические усилия должны быть большими, чем вблизи меньших по размеру адипоцитов. Такая картина резко противоречит широко распространенному описанию жировой ткани как рыхлой высоко-пластичной соединительной ткани. По мере прогрессирования гипертрофии адипоцитов жировая ткань предположительно может потерять не только свою механическую гомогенность, но и свою рыхлость.
Теперь становится ясно, что ИМТ сам по себе не может быть корректной основой для классифицирования жировой ткани или целлюлита. Жировая ткань при одинаковых значениях ИМТ может состоять либо из большого числа малых адипоцитов (гиперпластический тип), либо из меньшего числа больших адипоцитов (гипертрофированный тип) [11]. Фиброз и, следовательно, риск развития целлюлита в этих двух типах жировой ткани должны сильно различаться. Можно предположить, что у людей с гипертрофированной жировой тканью симптомы целлюлита должны возникать чаще. Группировка испытуемых лишь по ИМТ может поэтому привести к неверной интерпретации результатов лечения.
Попробуем объяснить частоту возникновения целлюлита у представителей различных этнических групп. Фиброз жировой ткани отрицательно коррелирует с размером адипоцитов человеческой жировой ткани [3, 12]. Это указывает на то, что синтез внеклеточного матрикса ограничивает гипертрофию адипоцитов. У женщин азиатско-индийского этнической группы содержание коллагена VI типа в жировой ткани существенно выше, чем у женщин европеоидной (кавказской) расы [4], и, вследствие этого, у них должен развиваться более интенсивный перицеллюлярный фиброз уже на ранних стадиях увеличения размера адипоцитов. По вышеописанной модели адипоциты должны быть способны лишь незначительно увеличиваться в ригидной среде, и, следовательно, неоднородность распределения сил в жировой ткани в данном случае должна быть ощутимо меньше, так же, как и ее натяжение. Этим можно объяснить более низкую частоту возникновения целлюлита у женщин азиатско-индийской этнической группы.
3 РЕГИОНАРНЫЕ ОТЛОЖЕНИЯ ЖИРА
Регионарные различия локального соотношения гиперплазия/гипертрофия могут быть очень существенными [13]. Они важны для понимания регионарной селективности в возникновении целлюлита. Наиболее интенсивная гипертрофия жировой ткани развивается обычно в ягодично-бедренной области [14]. В то же время даже у людей с нормальным весом могут быть существенные различия в состоянии жировой ткани брюшной и бедренной областей [15]. Так, у людей с нормальным ИМТ (<25) на одну жировую клетку в бедренной области приходится 0,57±0,23 мкг триглицеридов, на одну клетку в глютеальной области – 0,48±0,15 мкг и всего лишь 0,41±0,20 мкг – на один адипоцит в брюшной области.
По мере роста ИМТ (>30) гипертрофия адипоцитов увеличивается, при этом регионарные значения в значительной степени выравниваются и составляют 0,83±0,18, 0,71±0,23 и 0,78±0,24 мкг триглицеридов на одну клетку в бедренной, ягодичной и брюшной областях соответственно. Таким образом, часть людей с нормальным весом может иметь столь же большие по размеру адипоциты, как и люди с ожирением.
Поскольку наибольшие по размерам адипоциты у людей с нормальным весом расположены в бедренной области, коллагеновая сеть на этом участке тела должна быть более выражена, чем на других участках, что может привести здесь к усилению гетерогенного натяжения кожи. Этим можно объяснить, почему у женщин с нормальным весом целлюлит чаще всего возникает в бедренной и реже в брюшной области и почему у женщин с избыточной массой тела целлюлит чаще обнаруживают и в брюшной области.
Кроме того, по мере роста ИМТ в ягодично-бедренной области резко увеличивается и количество адипоцитов (локальная гиперплазия). Это изменение особенно ярко выражено у женщин: количество адипоцитов в бедренной области у женщин с ИМТ>30 (ожирение) может почти вдвое превышать их количество в той же области у женщин с ИМТ
По мере нарастания гипертрофии жировых клеток коллагеновые структуры должны все больше наращиваться, что может привести к увеличению сил натяжения в ткани. Это может изменить внешний вид кожи. Так можно объяснить наличие разных стадий целлюлита.
4 МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ В ЖИРОВОЙ ТКАНИ
Данная модель позволяет предположить, что активность матриксных металлопротеиназ (MMP) в жировой ткани должна отклоняться от своих нормальных значений. У MMP-2 и MMP-9 (желатиназ, которые расщепляют коллаген IV) такие отклонения известны уже давно [16, 17]. Известно также, что и MMP-3 (стромелизин-1) изменяется в процессе адипогенеза [18]. Однако особую роль в интересующих нас процессах должны играть MMP-1 (разрушающая коллагены I и III типов) и MMP-11 (разрушающая коллаген VI типа). MMP-11 (стромелизин-3) известна как сильный негативный регулятор адипогенеза и должна играть важную роль в развитии рака молочной железы [19]. Связанные с активностью MMP изменения в структуре жировой ткани могут быть очень существенными. Так, генетическое выключение MMP-14 может привести к образованию плотной ригидной коллагеновой сетевой структуры и существенному (вплоть до 10-кратного) уменьшению размера адипоцитов [12].
Чрезмерное производство MMP может сместить равновесие между синтезом и распадом коллагеновой сетевой структуры в жировой ткани в сторону ее распада. Эндогенная или экзогенная стимуляция MMP должна привести к рыхлости жировой ткани и последующей экспансии адипоцитов, которая, в свою очередь, должна немедленно инициализировать развитие противодействующего фиброза, что может объяснить временный, зачастую даже кратковременный, эффект от различных методов лечения целлюлита.
С каждым последующим «витком» стимуляции MMP адипоциты в нормальных условиях должны несколько увеличивать свои размеры, поскольку сдерживающие их рост коллагеновые структуры при такой стимуляции временно распадаются. Этот распад сначала ведет к улучшению внешнего вида целлюлита. Однако затем фиброз развивается с новой силой, чтобы сдержать дальнейший рост теперь уже увеличенных в размере адипоцитов. Это объясняет, почему целлюлит при применении последовательных сеансов одному и тому же виду лечения часто оказывается все более резистентным к нему. И наоборот, подавление синтеза MMP может повлечь за собой дополнительный рост коллагеновой сетевой структуры, фиброз жировой ткани и соответствующее лимитирование экспансии адипоцитов.
Различные типы MMP могут расщеплять не только коллаген и эластин, но и другие структуры соединительной ткани (например, протеогликаны) и таким образом воздействовать на содержание воды в ткани. Давление интерстициальной жидкости чуть ниже атмосферного, что должно привести к стягиванию жировых клеток и скоплению их в кластеры. Развитие перицеллюлярного фиброза в дополнение к сдерживанию процессов гипертрофии не позволяет адипоцитам оказывать слишком сильное давление друг на друга.
5 «ДВУЛИКИЙ» ЦЕЛЛЮЛИТ
Можно сказать, что целлюлит «имеет два лица» – локальную гипертрофию жировой ткани и развитие «адипозного» фиброза. Поскольку более интенсивный фиброз развивается в гипертрофированной ткани, целлюлит должен в первую очередь возникать именно в ней. Этот процесс не обязательно связан с адипогенезом и ИМТ. Люди с нормальным весом также могут иметь гипертрофированную жировую ткань на некоторых участках тела (в первую очередь в ягодично-бедренной области), в то же время люди с избыточной массой тела теоретически могут обладать гиперпластическим типом жировой ткани, в которой обычно целлюлит развиваться не должен.
Преобладание гиперпластических или гипертрофических компонентов в ходе фиброза может привести к разным внешним проявлениям целлюлита и соответственно к различным результатам лечения при одинаковых применяемых методах. Это может объяснить, почему монофункциональное лечение (например, пульсирующий вакуумный массаж) чаще всего демонстрирует ограниченную эффективность при целлюлите. Нет никакого смысла инициировать антигипертрофическое лечение, если у пациента развился преимущественно фибриллярный фиброз.
6 МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ЦЕЛЛЮЛИТЕ. ЧТО ОБЩЕГО?
Для лечения целлюлита были предложены различные методы, в том числе снижающие вес мероприятия, массажи, эластокомпрессия, ударные волны, световые (включая лазер и IPL) и ультразвуковые методы лечения, а также топическое и мезотерапевтическое применение различных препаратов. Каждый из этих методов (за исключением тех, которые направлены на чисто оптическое улучшение внешнего вида кожи, но в действительности не имеют воздействия на глубоко расположенные структуры тканей и должны были бы быть охарактеризованы как «целлюлитный камуфляж») основывается на своем механизме лечения и может вызвать некоторое временное улучшение внешнего вида кожи при целлюлите. Однако до сих пор неясно, имеют ли все эти методы лечения что-то общее или механизмы их действия различны.
Раз уж MMP первично ответственны за изменения в жировой (влияя на дифференцировку и миграцию адипоцитов) и соединительной (разрыхляя ее, смещая динамическое равновесие между синтезом и распадом коллагена, а также изменяя содержание протеогликанов) тканях, все методы лечения, демонстрирующие воздействие на целлюлит, должны определенным образом модулировать активность MMP. Попробуем проанализировать вышеперечисленные методы в этом аспекте.
А. Массажи/эластокомпрессия
Механический стресс способен существенно модулировать экспрессию MMP. При этом статические (эластокомпрессия) и циклические (пульсирующий вакуумный массаж) методы позволяют получить качественно разные результаты [20].
Из лечения гипертрофированных рубцов дополнительно известно, что эластокомпрессия может эффективно воздействовать на структуры коллагена. В таких рубцах обнаруживается отчетливо повышенная концентрация MMP-2, которая после применения эластокмопрессии может быть снижена почти до нуля. В то же время содержание MMP-9 после такого лечения оказывается заметно увеличено, и именно это может быть причиной разрушения рубцов [21].
Б. Свет (IPL, лазер)
Свет способен существенно изменять производство MMP. Так, желтый свет (590 нм) с интенсивностью ниже 3 Дж/см2 способен сильно ингибировать активность MMP-1 [22]. Диодный лазер (780 нм), напротив, стимулирует производство MMP-2 уже при интенсивности 1–2 Дж/см2 [23]. ИК-свет (760–1440 нм) способен не только привести к нагреванию поверхности кожи, но и значительно активировать производство MMP-1 [24].
Следует предположить, что при применении света изменение экспрессии различных MMP сильно зависит от длины и интенсивности используемой волны. Однако глубина проникновения всех применяемых в косметологии световых волн настолько мала (максимально несколько мм), что они вряд ли способны достигнуть жировой ткани.
В. Ультразвук
Ультразвук также может модулировать активность MMP и тем самым оказывать влияние на структуру соединительной ткани. Правда до сих пор было известно в основном ингибирующее воздействие ультразвука на экспрессию MMP, которое применялось, например, при лечении артроза и артрита.
Мы систематически исследовали воздействие ультразвука различной частоты и интенсивности на жировую ткань и установили, что экспрессию MMP можно модулировать за счет ультразвука в оба направления. При этом результаты в значительной степени зависят от частоты и интенсивности звуковой волны. Также было установлено наличие существенных различий в применении одиночных и дуальных ультразвуковых волн, что в настоящее время интенсивно исследуется в контексте сонодинамической терапии.
Г. Радиочастотный ток
Радиочастотный ток низкой интенсивности (без существенного повышения температуры) по идее должен действовать на продукцию MMP скорее ингибирующим, нежели стимулирующим образом, как было показано в [25]. При этом может быть существенно снижена активность как коллагеназ, так и желатиназ, что немаловажно для лечения целлюлита.
Напротив, радиочастотный ток повышенной интенсивности может привести к умеренной локальной гипертермии (с повышением температуры до 43–45°C), которая может вызвать заметное повышение активности MMP-1 и MMP-3 [26].
7 ЭКЗОГЕННАЯ МОДУЛЯЦИИ MMP
Экзогенную модуляцию MMP можно провести с помощью различных методов лечения.
Здесь возникает вопрос, как себя поведет жировая ткань, если применять не косвенную стимуляцию MMP, а целенаправленно вводить в пораженную целлюлитом область готовые MMP. Было показано, что инъекция коллагеназы действительно может привести к существенному и намного более длительному, чем при применении других методов лечения, локальному улучшению картины целлюлита [27]. Сообщалось даже об улучшении состояния жировой ткани на 76% и через 6 месяцев после такой инъекции.
Эти эксперименты косвенно подтверждают описанную выше патофизиологическую гипотезу. Так как коллагеназа-1 воздействует в основном на коллагены I и III типов, участвующие в фибриллярном фиброзе жировой ткани, то можно было бы предположить, что именно этот (а не перицеллюлярный) фиброз должен быть первично ответственен за внешний вид кожи при целлюлите.
Однако ситуация осложняется тем, что MMP-1 способна стимулировать proMMP-2 и proMMP-9. Прямые эксперименты с желатиназами (MMP-2 и MMP-9), которые воздействуют на коллаген IV типа, а также с MMP-11, которая способная расщеплять коллаген VI типа, до сих пор не были проведены, и, следовательно, роль перицеллюлярного фиброза в общем внешнем виде кожи при целлюлите корректно оценить нельзя. Однако представляется логичным, что при оптимальной стратегии лечения фиброзы обоих типов должны были бы быть устранены или, по крайней мере, ослаблены.
8 ВЫВОДЫ
Целлюлит представляет собой кожную «проекцию» гипертрофированной фиброзированной жировой ткани. Характер превалирующего вида фиброза в конечном счете определяет внешний вид кожи при целлюлите, оптимальную стратегию лечения и его результаты. Изменять активность матриксных металлопротеиназ в жировой ткани и таким образом косвенно ослаблять фиброз способны разные методы лечения, причем в зависимости от выбранного метода воздействия можно сильнее влиять либо на фибриллярный, либо на перицеллюлярный фиброз.
Изменения в фиброзировании жировой ткани после лечения носят циклический характер. Это означает, что оптимальная стратегия лечения при целлюлите так же, как и стратегии при бодиконтуринге, должна состоять их нескольких шагов. Такая стратегия будет рассмотрена в последующих статьях.
Литература
1. Kruglikov IL. The pathophysiology of cellulite: can the puzzle eventually be solved? J Cosm Derm Sci, 2012;2: 1–7.
2. Mariman ECM, Wang P. Adipocyte extracellular matrix composition, dynamics and role in obesity. Cell Mol Life Sci, 2010;67:1277–1292.
3. Divoux A, Tordjman J, Lacasa D, et al. Fibrosis in human adipose tissue: Composition, distribution, and link with lipid metabolism and fat mass loss. Diabetes, 2010;59:2817– 2825.
4. Khan T, Muise ES, Iyengar P, et al. Metabolic disregulation and adipose tissue fibrosis: Role of collagen VI. Mol Cell Biol, 2009;29:1575–1591.
5. Nakajima I, Muroya S, Tanabe R-I, Chikuni K. Extracellular matrix developement during differentiation into adipocytes with a unique increase in type V and VI collagen. Biol Cell 2002;94:197–203.
6. Pasarica M, Gowronska-Kozak B, Burk D, et al. Adipose tissue collagen VI in obesity. J Clin Endocrinol Metab, 2009;94:5155–5162.
7. Kielty CM, Whittaker SP, Grant ME, Shuttleworth CA. Type VI collagen microfibrills: Evidence for a structural association with hyaluronan. J Cell Biol, 1992;118:979– 990.
8. Comley K, Fleck NA. The toughness of adipose tissue: measurements and physical basis. J Biomech, 2010;43:1823–1826.
9. Comley K, Fleck NA. A micromechanical model of the Young’s modulus of adipose tissue. Int J Solid Struc, 2010;47:2982–2990.
10. Geerligs M, Peters GWM, Ackermans PAJ, et al. Does subcutaneous adipose tissue behave as an (anti-)thixotropic material? J Biomech, 2010;43:1153–1159.
11. Arner E, Westermark P, Spalding KL, et al. Adipocyte turnover: Relevance to human adipose tissue morphology. Diabetes, 2010;59:105–109.
12. Chun T-H, Hotary KB, Sabeh F, et al. A pericellular collagenase directs the 3-dimensional development of white adipose tissue. Cell, 2006;125:577–591.
13. Di Girolamo M, Fine JB, Tagra K, Rossmanith R. Qualitative regional differences in adipose tissue growth and cellularity in male Wistar rats fed ad libitum. Am J Physiol, 1998;274:R1460–R1467.
14. Kruglikov IL. Biophysical basics of body treatments: Is hyaluronan a link that has gone unnoticed? Am J Cosm Surg, 2012;29:121–127.
15. Tchoukalova YD, Koutsari C, Karpyak MV, et al. Subcutaneous adipocytes size and body fat distribution. Am J Clin Nutr, 2008;87:56–63.
16. Bouloumie A, Sengenes C, Portolan G, et al. Adipocyte produces matrix metalloproteinases 2 and 9: Involvement in adipose differentiation. Diabetes, 2001;50:2080–2086.
17. Bourlier V, Zakaroff-Girard A, De Barros S, et al. Protease inhibitor treatments reveal specific involvement of matrix metalloproteinase-9 in human adipocytes differentiation. J Pharm Exper Ther, 2005;312:1272–1279.
18. Alexander CM, Selvarajan S, Mudgett J, Werb Z (2001) Stromelysin-1 regulates adipogenesis during mammary gland involution. J. Cell Biol. 152: 693–703.
19. Andarawewa KL, Motrescu ER, Chenard MP, Gansmuller A, Stoll I, Tomasetto C, Rio MC (2005) Stromelysin-3 is a potent negative regulator of adipogenesis participating to cancer cell-adipocyte interaction/crosstalk at the tumor invasive front. Cancer Res 65: 10862–10871.
20. Asanuma K, Magid R, Johnson C, Nerem RM, Galis ZS (2003) Uniaxial strain upregulates matrix degrading enzymes produced by human vascular smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol 284: H1778–H1784.
21. Reno F, Grazianetti P, Stella M, Magliacani G, Pezzuto C, Cannas M (2002) Release and activation of matrix metalloproteinase-9 during in vitro mechanical compression in hypertrophic scars. Arch Dermatol 138: 475–478.
22. Weiss R, MacDaniel DH, Geronemus RG, Weiss MA, Beasley KL, Munavalli GM, Bellew SG (2005) Clinical experience with light-emitting diode (LED) photomodulation. Dermatol Surg 31: 1199–1205.
23. Gavish L, Perez L, Gertz SD (2006) Low-level laser irradiation modulates matrix metalloproteinase activity and gene expression in porcine aortic smooth muscle cells. Lasers Surg Med 38: 779–786.
24. Schroeder P, Lademann J, Darvin ME, Stege H, Marks C, Bruhnke S, Krutmann J (2008) Infrared radiation-induced matrix metalloproteinase in human skin: Implications for protection. J Invest Dermatol 128: 2491–2497.
25. Yasura K, Nakagawa Y, Kobayashi M, Kuroki H, Nakamura T (2006) Mechanical and biochemical effect of monopolar radiofrequency energy on human articular cartilage. Am J Sports Med 34: 1322–1327.
26. Park C-H, Lee MJ, Ahn J, Kim S, Kim HH, Kim KH, Eun HC, Chung JH (2004) Heat shock-induced matrix metalloproteinase (MMP)-1 and MMP-3 are mediated through ERK and JNK activation an via an autocrine interleukin-6 loop. J Invest Dermatol 123: 1012–1019.
27. Dagum AB, Badalamente MA (2006) Collagenase injection in the treatment of cellulite. Abstract. Am Congress Plastic Surg, San Francisco, 6–11.October.
